本文来自微信公众号:小熊猫和它的朋友们(ID:AIlurusbiotech),作者:郭昊天,题图来自:视觉中国

今天是辛丑牛年的正月初一,也恰逢我司注册成立满4个月。我写了两段文章,谈谈我近来对于合成生物学未来二十年发展的一点粗浅预判,也借此机会和大家介绍一下我们的团队。

合成生物学从公认的2000年诞生之时,到今天已经有21年了。那么从2021年至2040年这段时间里,合成生物学会$ S / x f i P怎样发展呢,对今天的我们而言又_ p G E u S d有什么样的机会呢?我最近常常思考这样的问题,希望能从一个更高的角度看整个行业的发展。

这里分享一些我的想法,望能够抛砖引玉。

合成生物学的平凡化

今天的合成生物学,就是明天所有的生物技术。

自合成生物学诞生以来,其边界就极其不清楚。这不仅有一些历史遗留问题,也是由合成生物学的内核决定的。合成生物学旨在用工程化的方法去改造生命体。而随着可重复性提高,操作难度降低,很多前沿技术都会变成一件平凡的事情,而丧失学科属性。

虽然疫情推动PCR实验员成为了一个正式工种,但是今天“怎么操作PCR”已经不是一个学科了。相似的事情已然发生在合成生物学领域~ } I J

2000~2010年间,全基因合成还是合成生物学的一个研究对象。而今天,这种技术已经如此普及,以至于编码序列的密码子优化这种以前合成生物学家才关心的事情,现在已经广泛地应用在各种蛋白质表达项目里。

全基因合成+密码子优化,就可以粗糙地概括今天RNA疫苗的基本原理,所以过去Moderna常H \ Q & , 3常被称为一个合成生物学公司,但是今天越来越多的人只是把它看做一个新药公司。

随着时代的发展,前合成生物学时代的各种方法会被淘汰,今天很多认为是合成生物学的事情,未来也会被“开除出籍”,变成l | p \ 4 K 2 l N普通生物技术。合成生物学作为一门学科或许不会j _ s O _ + Y Z *消亡,它的实际内涵将由其前沿研究而决定,不断演化前进。

生物工业的爆发式增长

由合成生物学驱动的各种5 U E Q * , p *生物工业,在欧美已经以每年20%的速度不断成长。但是其实这只是刚刚开了个头,未来还会迎来爆发式增长。

曾几何时,只要谈到生物技术就是高新X # m K制药企业。甚至到今天,在国内的创投圈里“生物”和“医药c \ 4 e 5 |”仍然就好像被绑定在一起的连体双胞胎一样。但是生物技术改变的远远不是医药行业。随着合成生物学产业的兴起,在欧美诞生了一种我们可以称为生物工业(industrial biotech)的行业。

我们已经看到百花齐放的盛景,生物技术被应用在化工、材料、食品、检测、环境等方方面面。在今天,制药加上各种医疗检测组成的大健康板块,也只不过在整个生物科技行业中占50%。如果有志于投身生物技术,不管是学术科研、创业或是投资,都不应该把视角局限于医药。

以生物+化工为例,2019年全球化学品就是一个4万亿美元的市场,大量的化学品合成和催化反应都有潜力被生L , P Y s物替代,但是目前这里面已经使用酶催化或生物合成的产品不足千分之一。仅仅考虑生物方法替代传统方法,我们就可以预见到至少百倍的增幅。很多高附加值的天然化合物只有生物能够合成,因此目前不存在于市场上,这意味着生物技术的发展还将为行业y & L – 9 | J带来巨大增量。

即使是对医药行业,也有可能受到新兴的合成生物学技术冲击而被颠覆。明天的生物制药,可能会充斥着快速响应的药物设计,蛋白质机器,复杂工程细胞等等,今天看起来还是天方夜谭的疗法。我们在生物技术过去20年的发展历史中可以看到一个明显的现象,就是技术的2 8 k z迭代速度已经明显比10年更短了,而目前新药研发的周期还普遍有10年之久。那么传统制药领域被新技术不断蚕食,只是时间问题。毕竟,10年前Moderna刚刚成立,而! I g Z R % (CRISPR疗法在10年前还不存在。

生物工业的发展绝对不会止步于此。二战时期人们为了计算弹道而搭建各种计算机时,恐怕无法想象后来信息技术工业的发展。

20年是个很大的跨度,1995年Windows 95刚刚上市,而2015年移动互联网已经开始稳步发展了。生物工业也终将用今天的我们很难预测的方式,衍生出全新的行业,改变人类生活

唯一的天花板是人类的想象力。

产业大分工的到来

生物工业目前还没有完全爆发的一个主要原因,是产业生态没有完全建成。

如果过去有什么行业能够给我们推动生物工业一点启示的话,就是半导体和计算机行业。我们对生物的理解,很大程度上是基于物质、能量、信息的流动。所以换句话说,生物体无非就是碳基的计算机。未来的生物产业将是以生物大分子为基础,核心是数据、信息和设计的工业。

早期的半导体和计算机工业上最后生长出了极其多样的分支。首先有以微芯片制造为主的FAB,到后来的个人电脑,软件,互联网,以及今天百花齐放的各种应用。

整体而言,行业是由软硬件的支持平台与各种应用端组成的。支持平台沿着整个设计、生产和供应的纵向链条进行不断地切割,而应用端随着横向生长衍生出成不同的细分领域。社会分工带来的一个显而易见的好处就是效率的提升以及创新的变多。一家企业或者研究机构能做的事情是有限的,一个庞大的产业生态的效率会相比单独的企业有质的提高。

支持平台和应用端的分割,在生物产业已经初具端倪。医药行业由于投入高风险高等压力,率先实现了分工,尤其p l w _是在劳动密集型为主的中国,CRO/CMO/CDMO层出不穷。而合成生物产业的分化格局,更多的是由于产业快速生长带来的。2003年以, } Q { 1 L 4 –来的第一批产品型公司(应用端)发展减缓之后,2010年前后应运而生了一批平台型公司,商业模式接近于CRO。由F % l = \ : ^ e于各种平台型公司的支持,今天第二波的产品型公t y * * A X ( t司又开始在美国火爆起来。

  • 产品型公司总是一波未平一波又起,发展和风口都是难以预测的。那么支持平台未来会怎样细分呢?从生物产品目前的整个制造周期来看,我粗浅地认为应该有这么几个平台型细分行业:

  • DNA合成:所有针对生物的编程,目前还离不开DNA合成,因此DNA合成将是最上游的供应商。

  • 底盘细胞商:底盘细胞决定Y H # k q D了开发人员用什么样的# 0 Y N * 5 S“底层语言”去设计各种生物产品,通用化的底盘胞将颠覆现有市场结构。

  • 研发平台:超大规模的实验测试平台,他们将定义生物产品设计的“高级语言”,并提供给用户各种工具和云服务的接口。未来6 s x \ 1 M n e所有的生物产品设计都将通过这样j 6 V 0 i [ /的研发平台接入整个产业链条。

  • DNA测序4 9 / e和其他检测商:他们将决定研发平台的数据读出方法。

  • 生物铸造厂Biofoundry:今天以Ginkgo bioworks和Zymergen为代表的平台型公司的主营业务还是在用biofoundry进行研发服务。然而biofoundry的效率提高是相对受限的,用于研发必然会被颠覆性技术所取代。我们已经能看到一种大趋势,用biofoundry进行精细加工和生产而非研发,才能最大化biofoundry的价值。

  • 高度自动化的大型发酵厂:他们将掌握生物产品的主要制造产能,也将他们制定下游生产工艺的标准。未来的大型发酵厂与今天的各种发酵厂的区别,是将实现高度的自动化和信息化。

而其他的各个细分行业都会围绕着这几J } ] H P u O部分生长而成。这几个方向目前的发展程度明显是很不均衡的。DNA合成和测序已经非常成熟,而且还在不断地快速迭代,有各种各样的新技术涌现。

大型发酵厂,在国内外已经存在一些,但是自动化和信息化程度不等,历史悠久一些的有比如说Novozymes,DSM和Amyris这样的国外巨头,历史较新的也有像蓝晶微生物这样的创新企业。

BiofP Q , T J Aoundry已经有了十多年的历史,目前刚刚进入一个模块、可快速复制的状态。

NEB、Thermo Fisher和各种菌株库充当了今天底盘细胞商的角色,几十年没什么发展,是亟待被颠覆的状态。而如我所描述的研发平v O ^台,是我们希望去探索的方向,则刚刚开始。

分步式的指数增长和寡头效应

上述提到的每个细分领域,都可以通j = A过数据积累,从而不断地优化平台能力。从而我们一定能看到的是每种平台会呈现效率的指数增长,或者是成本的指数下降。这样的例子已经在DNA合成和测序中观测到了,甚至DNA测序的成本下降速度比指数更快。

指数增长不可避免地会带来资源集中和寡头效应。我们可以预见,每一个平台型企业的机会,最终会被少数几家企业所占据。当在一个行业中已经存在一个巨无霸体量的企业时,想创业只能通过颠覆式技术,或者靠寻找地缘上的机会短暂地生存下来。

iGEMer的浪潮

“21世纪最重要的是什么?人才!”

生物工业蓬勃发展带来的一个明显的问题就是人才缺口。各个公司、各个环节所需要的人才从哪里来?这可不是一个普通的生物专业毕业生过来就能工作的领域。快速扩张、增长的产业总是需要能力最强、学习最快的人。而合成生物学本身作为一个像AI一样的赋能技术,还需要各种各样对应用场景了解的交叉领域人才才能实现技术的真正落地。

这么6 1 & g I e z ] ?多人才谁来培养?目前只有一n Y ~ y k ) n #个答案,就是国际基因工程机器大赛(iGEM)。iGEM对合成生物学前20年的发展功不可没,不仅大幅度地推广了整个领域的知名度,而且还培养了大量的学术界和产业界人才。今天恐怕80%-90%的合成生物学从业者,都和iGEM多多少少有关系。

15年的比赛同时还积累下来了数以千计的项目,每一支队伍参加比赛的时候,都多多少抱着“合成生物学改变世界”的想法。这其中绝大多数已经有了一些产品prototype,以及通过Human Practices实践沉淀下来的市场调研。iGEM headquarters去年开始负责商业孵化的Will,跟我描绘过他的畅想——“如果这里面10%能变成创业公司,就将是一个多么庞大的产业”。

过去iGEMer创业还是以自发的为主,欧美资本市场对iGEMer创业的认可度也是在最近几年建立起来的。随着产业的不断发展,iGEM社区的n p t完善,以及大家的意识提高,iGEMer创业将会变成一个系统化的过程。iGEMer除了传统地继续深造之外,会有另一条标准的职业发展道路,就是把iGEM项目转化为startup。

今天欧美的合成生物学创业圈中已经有大量的iGEMer了,随着年轻一辈iGEMer的成长和毕业,我们可以预见未来20年的生物工业创投圈中iGEMer将占据绝大多数。

这一网络效应会在我国尤为明显。中国的iGEMer建设社群互助取暖的历史尤为悠久,在国内受高中或本科教育的年青一代几乎人人都参与过iGEM,包括我在内的若干老iGEMer参与发展的组织CCiC今天已经能覆盖90%以上的高校队伍了。

由iGEMer聚集而成的产业和学术网络,将影响中国和世界未来20年的生物工业的发展。

合成生物学前沿的下一次跃迁

另一个生物工业没有完全爆发的原因是合成生物学前沿发展的减速。这一点学术界的同仁们可能会有更多体会。由于涉及内容会过于专业,我这里点到为止地谈一谈我的看法。

在合成生物学的早期,我们常用各种计算机和电子工程的比喻和类比去指导合成生物学的发展。过去20年来的合成生物学设计方法,是基于_ b \ ~ Q @ _ a [布尔代数的,基于可替换标准元件的,已经越来越多地展现了其局限性,导致了整个基础研究的前沿成果越来越少。

究其根源,生物系统和晶体管还是两种截然不同的物质。我们z | E / W C : k P需要全新的思路,去设计未来的生物工程语言和方法论,这将使合成生物学产生质的蜕变。

在小熊猫生物,我们h ^ d u h : U关注三件事:

1. 用超大规模并行,去替代传统的线性实验流程,合成生物学的Wetware应该是字面意义上的“a computer in every living cell”;

2. 用通用设计(universal design),去替代合成生物学使用了20年的标准元件/可替代元件概念;

3. 用基于非线性的生物计算(biocomputing),去替代基于逻辑门的遗传线路。

除此之外,还有许多其他的方法论需要我们去/ X s挖掘和革新。今天的合成生物学,已经度过了最早的探索,大量的底层技术和资源是成熟了,到了我们系统性地O $ Q搭建架构的时候了。

未来20年的合成生= D | a a ! 0物学的方法论发展,可能会奠定整个生物产业的长期范式。我认为,目前做这些技术创新的机会一部分在学术界,但是更多的会出现在产业界。产业和学术,有着不同的运行模式和效率特征,适用于推进不同环节。

技术革新,将从源头驱动整个生物技术行业的发展。我们对于产业的预言,将由我们自身不断验证。

本文来自微信公众号:小熊猫和它的朋友们(ID:ailurusbiotech),作者:郭昊天



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